A Képes Krónika szerint a Rátót nemzetség Könyves Kálmán idejében az apuliai Casertából jött Magyarországra. A Rátót nemzetségből származott az a Loránd, aki Serke várának volt az ura 1324-ben, s akinek Loránd nevű unokájáról vette a nevét a Lorántffy család. Serkei Lorántffy Mihály 1608-ban jutott Sárospatak birtokába. Első neje zeleméri Kamarás Borbála volt, tőle született Lorántffy Zsuzsanna, akinek édesanyja már 1610 előtt elhalálozott. Atyja másodszor csíkszentkirályi Andrássy Katalint vette el, de ő is meghalt már 1614-ben. Lorántffy Zsuzsanna menyegzőjét 1615-ben tartotta Rákóczi Zsigmond fejedelem fiával, Rákóczi György akkori onódi kapitánnyal és borsodi főispánnal. Házasságukból hat gyermek született, de csak az 1621 jan. 30-án született II. Rákóczi György és az 1623-ban született Zsigmond érték meg a felnőtt kort. Ferenc nevű fiúk 5 éves korában hunyt el, azután már, hogy az erdélyi rendek I. Rákóczi Györgyöt Segesvárott 1630. nov. 26-án erdélyi fejedelemmé választották és dec. 22-én be is iktatták.
Férje gyakori, főként háborús távollétei miatt Lorántffy Zsuzsannára hárult a hatalmas birtokok igazgatása, vezetésükben igencsak kitűnt. Férje felsőmagyarországi hadjárata idején György fia vitte a tulajdonképpeni kormányzást, míg Lorántffy Zsuzsanna különös szervező képességének adta tanúbizonyságát. Ő fogadta fel a csapatokat, azokat férje után küldte, gondoskodott a várak felügyeletéről, az Erdélybe küldött foglyok ellátásáról és a hadak pontos fizetéséről is.
Idősebb fia György Báthory Zsófiát vette feleségül 1643. febr. 2-án, akit a fejedelmi család a református vallás fölvételére kényszerített a menyegző után. 1648. okt. 11-én I. Rákóczi György meghalt, ekkor Lorántffy Zsuzsanna atyai birtokára, Sárospatakra vonult vissza és onnan igazgatta hatalmas birtokait, melyek jövedelméből bőségesen támogatta a református egyházat, különösen annak iskoláit. Így a gyulafehérvári főiskolán kívül támogatta a váradi, debreceni és sárospataki református kollégiumot, valamint Apáczai Csere János kolozsvári Farkas utcai iskoláját is, sőt 1657-ben román nyelvű iskolát alapított Fogarason.
A fejedelemasszony az egyetemi hallgatóknak stipendiumokat juttatott, hogy a külföldi egyetemeken képezzék magukat. Ő hívta meg 1650-ben Comenius János cseh tudóst a Sárospataki kollégiumba tanítani, ahol ő alapvető pedagógiai műveket is írt.
Szoros kapcsolatot ápolt a református hittudósokkal, sőt maga is írt református hittudományi munkákat. Zoványi szerint a Szent Lélek származásáról írott kézirata elveszett, de a Mózes és a próféták című könyvét 1641-ben kiadta. Ez a mű a református vallás 45 ágazatát bizonyítja szentírási helyekből. Lorántffy Zsuzsanna valójában elsősorban a református vallás úgynevezett puritán ágazatát támogatta szemben fiának gyulafehérvári udvarával, amely menedéket adott a puritánok elől elmenekült episcopális Isaak Basire anglikán hittudósnak a gyulafehérvári főiskolán 1654 - 1661-ig. Vallási meggyőződését és diplomáciai kapcsolatait tükrözi az is, hogy kisebb Zsigmond fia Bethlen Gábor egykori szövetségesének, Frigyes kálvinista cseh királynak árván maradt leányát, I. Jakab angol király unokáját, Henriettát vette el Sárospatakon 1651-ben, de a menyasszony már 3 hónap múlva meghalt és a vőlegény is követte őt a halálba 1652. febr. 4-én.
Lorántffy Zsuzsanna dicsőségét hirdetik azok a pompás úri hímzések is, melyeket a fejedelemasszony maga hímzett, s melyekből úrasztalra adományozott terítőket.
Sárospatakon 1660. április 18-án halt meg.
A magyar irodalom kiemelkedő költője Tompa Mihály Lorántffy Zsuzsanna emlékezete című verse jellemzi a nagyasszony életét:
„Fejedelmi nő, az volt bizonnyal,
Világ szerint, lélek szerint!
Több díszt nem nyert bársony- s bíborral,
De ő hintett ezekre fényt!
Korát előzte, mint az égen
A tündérhajnal a napot,
Hogy akkor is ragyogjon, éljen,
Midőn a nap lenyugodott.”
